Milo (Bill Hader) não vive seus melhores dias. Depressivo, ele tenta se suicidar. Enquanto se recupera ele conta com o apoio da irmã, Maggie (Kristen Wiig), que não via há 10 anos. É nessa ocasião que os dois têm a chance de reatar os laços e seguirem em frente, agora, juntos.