Inspirado pelo filme clássico da Universal que lançou o legado de horror, O Lobisomem traz de volta às famosas origens o mito de um homem amaldiçoado. O ganhador do Oscar® Benicio Del Toro estrela como Lawrence Talbot, um nobre assombrado que volta para a propriedade da família, depois do desaparecimento de seu irmão. Reunido com seu pai (o ganhador do Oscar® Anthony Hopkins) de quem estava há muito afastado, Talbot inicia a procura por seu irmão...e descobre um terrível destino pra si mesmo.

A infância de Lawrence Talbot acabou na noite em que sua mãe faleceu. Depois que ele deixou o sonolento povoado vitoriano de Blackmoor, ele passou décadas se recuperando e tentando escrever o passado. Porém, quando a noiva de seu irmão, Gwen Conliffe (Emily Blunt), o procura para ajudá-la a encontrar seu amor desaparecido, Talbot volta para casa para participar da busca. Ele então fica sabendo que algo com uma incrível força e uma sede insaciável por sangue vem matando pessoas no povoado e que um desconfiado inspetor da Scotland Yard, chamado Aberline (Hugo Weaving), já esteve investigando. Na medida em que ele reúne as peças deste sangrento quebra-cabeças, ele toma conhecimento de uma antiga maldição que torna os atormentados em lobisomens em noites de lua cheia.

Agora, se ele tem alguma chance de acabar com o massacre e proteger a mulher pela qual ele se apaixonou, Talbot tem que destruir a terrível criatura que habita a floresta em torno de Blackmoor. Porém, enquanto ele caça a aterrozante criatura, este homem simples com um passado torturante irá descobrir que possui um lado primitivo...um lado que ele jamais pensou existir.