Ernesto "Che" Guevara (Gael García Bernal) é um estudante de medicina em 1952 que decide viajar pela América do Sul na motocicleta, La Poderosa, ao lado de seu amigo Alberto Granado (Rodrigo de La Serna).
Durante o caminho, os dois encontram disparidades econômicas e sociais e começam a questionar muitos valores da sociedade. A viagem dura cerca de 8 meses, mas marca a vida de Che para sempre.
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