De férias em Los Angeles, Walter, o maior fã dos Muppets em todo mundo, e seus amigos Gary (Jason Segel, de Professora Sem Classe) e Mary (Amy Adams, O Vencedor) de Smalltown, nos EUA, descobrem um nefasto plano do explorador de petróleo Tex Richman (Chris Cooper, de A Tempestade) para destruir o Teatro Muppets e perfurar um poço para extrair o petróleo recentemente descoberto sob o solo onde os Muppets se apresentavam. Para montar o The Greatest Muppet Telethon Ever e arrecadar os US$ 10 milhões necessários para salvar o teatro, Walter, Mary e Gary ajudam Kermit a reunir os Muppets, que haviam tomado rumos diferentes: Fozzie agora está com uma banda tributo que se apresenta no cassino Reno, chamada Moopets, Miss Piggy é uma editora de moda extragrande da Vogue Paris, Animal está em uma clínica em Santa Barbara em tratamento para controle da raiva e Gonzo é um poderoso magnata dos encanamentos.
O elenco conta ainda com a presença de Mila Kunis (Cisne Negro), Selena Gomez (Monte Carlo), Emily Blunt (Os Agentes do Destino), Rashida Jones (A Rede Social), Neil Patrick Harris (Os Smurfs), Zach Galifianakis (Se Beber, Não Case! parte II), Jack Black (As Viagens de Gulliver), John Krasinski (Simplesmente Complicado), Danny Trejo (Machete), Katy Perry (Os Smurfs), Ricky Gervais (Caindo no Mundo), Whoopi Goldberg (Pronta Para Amar), Billy Crystal (O Fada do Dente), Alan Arkin (Marley & Eu) e Liza Minnelli (Em Busca do Prazer).
O filme é dirigido por James Bobin e roteirizado por Jason Segel e Nicholas Stoller.
Estreia dia 2 de dezembro de 2011 no Brasil.