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Um acidente aéreo matou todos os passageiros e a tripulação do vôo 627 de forma chocante e misteriosa. Agora a agente especial do FBI Olivia Dunham precisa investigar o caso, mas ela acaba precisando recorrer a ajuda do Dr. Walter Bishop, um homem extremamente inteligente que esteve internado em uma clínica psiquiátrica por quase 20 anos.
Para se aproximar dele, Olivia precisa da ajuda de seu estranho filho, Peter Bishop. Este complicado caso envolve diversos outros agentes e as descobertas podem ser mais terríveis do que todos imaginam.