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A mãe de Sam e Dean Winchester faleceu há 20 anos em um misterioso acidente envolvendo forças sobrenaturais obscuras. O ocorrido fez com que o pai dos jovens rapazes sentisse necessidade de lhes ensinar tudo sobre o universo sobrenatural, desde técnicas de defesa até a forma ideal de matar demônios.
Agora, os irmãos percorrem os Estados Unidos e travam diariamente uma luta contra o mal.