Esteban completa 17 anos. Para comemorar, Manuela (Cecília Roth), sua mãe, o leva ao teatro para ver a peça "Um Bonde Chamado Desejo". Enquanto esperam um autógrafo da atriz que interpreta Blanche Dubois, Huma Rojo (Marisa Paredes), Manuela confessa emocionada a Esteban que interpretou esse mesmo papel há 20 anos, junto com seu pai, de quem Esteban não sabe nada. Como presente de aniversário, Manuela promete contar ao filho tudo sobre seu pai. Mas um acontecimento inesperado a impede de falar com Esteban. Desde esse dia, Manuela guarda um caderno de seu filho, com anotações para uma história intitulada Tudo Sobre Minha Mãe, e promete a si mesmo sair em busca de "Lola", que antes se chamava também Esteban, e agora como travesti se apresenta como mulher. Lola é o pai de seu filho. Tudo sobre minha mãe mostra situações e personagens únicos que sem dúvida possuem um realismo que provoca risos e lágrimas. É com certeza um filme onde descobrimos algo sobre nós mesmos.