Jake Sully (Sam Worthington) ficou paraplégico após um combate na Terra. Quando seu irmão morre, Jake é selecionado para substituí-lo no programa Avatar e viaja a Pandora, uma lua extraterrestre, onde encontra diversas formas de vida. O lugar também é o lar dos Na'Vi, seres humanóides que, apesar de primitivos, possuem capacidade física maior que a dos humanos.
Os humanos desejam explorar a lua a fim de encontrar metais valisos, o que faz os Na'Vi aperfeiçoarem suas habilidades guerreiras. Como são incapazes de respirar o ar de Pandora, os humanos criam seres híbridos chamados de Avatar. Eles são comandados por seres humanos, através de uma tecnologia que permite que seus pensamentos sejam aplicados no corpo do Aavatar. Desta forma, Jake pode voltar a andar e ajudar a liderar os soldados. Até conhecer Neyiti (Zoe Saldana), uma Na'Vi que conhece acidentalmente e que serve de tutora para sua ambientação na civilização alienígena.
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